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특정한 신호전달 연쇄반응이 잘못 조절되면, 암과 비만, 당뇨병과 같은 질병이 생길 수 있다. 최근에 발견된 작용 기전이 그러한 신호전달 연쇄반응에 중요한 영향을 주어서 이런 질병들에 대항하는 치료법을 개발하는데 중요한 열쇠가 될지도 모른다. 인슐린과 같은 호르몬의 배출과 효과와 더불어 세포 성장과 세포 분화는 지질의 존재에 의존한다. 지질은 지방을 닮은 작은 분자들이다. 지질은 세포막의 단위 구조이며 또한 신호전달 연쇄반응에서 분자 스위치의 역할을 한다. 그러한 연쇄반응들은 혈관형성(angiogenesis)으로 불리는 새로운 혈관의 생성과 같은 분화 과정뿐만 아니라, 세포 성장과 분열의 제어에서 중요한 역할을 한다. 세포에서 신호전달 지질의 생합성에 관련된 효소에 영향을 주는 능력은 따라서 이들 질병의 치료를 위한 출발점이 될 수 있을 것이다. 연구자들이 성공적으로 지질 인산화효소 PI3KC2A(lipid kinase PI3KC2A)를 발현하고 정제해서 그 효소를 자세하게 분석했다. PI3KC2A 인산화효소는 수용체 재흡수, 세포 분열, 인술린의 배출과 신호전달, 그리고 혈관형성에서 중요한 역할을 한다. 그 연구자들은 그 인산화효소의 구조 생물학과 세포 생물학에 대한 복잡한 연구를 수행했다. 그 연구는 세포의 세포질에서 PI3KC2A의 처음에 비활성화된, 자가-억제된 형태를 드러냈다. 그 다음에 그것이 세포막으로 들어가면서 외부 신호들이 그 효소를 활성화시킬 수 있다. 그러한 신호전달 연쇄반응은 세포막에 있는 수용체에 인슐린이나 성장 인자와 같은 단백질 리간드가 결합하면서 개시된다. 리간드가 결합된 수용체들은 활성화되고 세포 안쪽으로 신호를 전달한다. 이 수용체 신호전달 과정은 세포막의 함입을 동반해서, 궁극적으로 막으로 둘러싸인 활성화된 수용체를 세포질로 전달하는 소포를 형성한다. PI3KC2A와 같은 지질 인산화효소는 소포 형성 과정과 세포 내부로의 신호전달 연쇄반응에 참여한다. 그 연구자들은 PI3KC2A가 비활성형에서 활성형으로 변하는 것을 처음으로 관찰할 수 있었다. 비활성형에서, 그 효소는 말려 있어서, 스스로 lsquo;팔 rsquo;을 감싼 것처럼 보인다. 그 효소를 활성화시키기 위해서, 세포막의 두 가지 특정한 구성성분들이 동시에 같은 위치에 있어야 한다. 이렇게 될 때, 그 효소는 그 lsquo;팔 rsquo;을 펴서 그 두가지 구성성분들 중 하나와 각각 결합한다. 몇 초 안에 활성화된 효소는 많은 신호전달 지질 분자들을 합성한다. 그 결과, 이 신호전달 지질들은 활성화된 신호전달 수용체들이 세포 안으로 재흡수되는 것을 제어해서, 세포 성장과 분열, 분화와 같은 과정들을 조절하게 된다. 이 발견은 수용체 재흡수의 중심적인 세포 과정에 대한 전례 없는 분자적 통찰을 제공하기 때문에 기초 연구를 위해서 중요하다. 더 나아가, 그 연구는 PI3KC2A와 관련된 인산화효소들의 약물학적 조절을 향한 큰 도약을 보여준다. 처음으로 그들은 작용 기전의 lsquo;손잡이 rsquo;를 가지게 되었고, 이것은 궁극적으로 PI3KC2A 지질 인산화효소 활성을 바꿀 수 있게 해줄지도 모른다. 혈관형성이 종양에 영양을 공급하는데 중요한 것을 고려하면, PI3KC2A 활성을 억제하는 작은 분자는 항암제가 될 수 있을 것이다. 이 연구는 새로운 유망한 표적을 제공한다. |
