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결핵은 대량 인명사망의 역사를 가진 사건일 뿐 아니라 아직도 공공건강을 위협하는 호흡기 전염병이다. Rifamycin계열의 화합물은 Amycolatopsis mediterranei 균주가 생산하는 광범위한 활성을 갖는 항생제로서 결핵간균, M.leprae, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae등 그램양성세균 특별히 약제내성을 가진 Staphylococcus aureus에 대해서 강력한 작용을 갖고 있으며, 동시에 어떤 종류의 그램음성세균에 대해서도 효과를 갖고 있다. 천연화합물인 Rifamycin SV나 Rifamycin B로부터 화학반합성을 통해 Rifampicin, Rifapentine, rifabutin등 약물이 개발되었고 세계보건기구 (WHO)의 기초 약물목록에 포함되어, 수만명의 결핵 환자이 생명을 구하는 약이 되었다. 1957년 처음 발견된 이후 Rifamycin의 생합성 경로는 생화학자들의 연구의 대상이 되었다. 초기 동위원소 표지나 유전자 knockout기법이나 유전자 삽입등의 방법으로 이미 생합성 경로의 대부분의 링크가 밝혀졌으나 Rifamycin SV는 어떻게 Rifamycin B로 전환되는지에 대해서는 아직도 과학계에서 확실히 모르고 있다. 최근 중국과학원 청도 바이오에너지 및 공정연구원의 리성영 (李盛英)연구원과 중국과학원상해생명과학연구소 식물생리생태연구소 조국병 (赵国屏) 및 소우리(肖友利)연구팀, 그리고 중국과학원 상해유기화학연구소 당공리(唐功利)연구팀이 공동으로 세계에서 처음 Rifamycin SV가 Rifamycin B로 전환되는 상세 생합성 경료와 효소의 반응 메커니즘에 대해서 밝혔다. 해당 연구는(Nature Communications) 온라인판에 발표되었다(논문제목 Deciphering the late steps of rifamycin biosynthesis). 2011年 조국병 연구팀은 분자유전학 방법에 따라 Rif 15/16이 중요한 유전자로 Rifamycin SV가 B로 전환되는 in vivo연구를 기초로 하여 대장균에서 가용성의 transketolase(Rif 15)와 cytochrome P40 monoxygenase(Rif16)을 얻은 뒤 in vitro에 효소의 활성을 재현하여 효소 반응의 산물의 구조를 결정하고 13C13표지실험과 Rif16효소의 결정구조해석을 통해 Riamycin SV가 B로 전환되는 경로에 있는 두 개의 효소의 기능과 촉매 기제(mechanism)를 철저하게 밝혀주었다. 이로써 36년 전 1982년 Ghisalba등이 제시한 구모형 (J. Antibiot. 35, 1982: 74-80)을 다시 써나가게 되었다. 이 두가지 새로운 효소반응 메커니즘의 발견으로 transkelase와 P450 monoxygenase 두 자주 발견되는 효소의 효소반응의 유형을 확대시켜주었고, 이 두 가지효소에 대한 이해를 깊게 해주었다. 해당 연구의 성공은 합성생물 방법을 이용하여 한층 더 효과가 있는 새로운 형태의 Rifamycin 발견과 산업화 균주의 개발을 위해 그리고 Rifamycin의 생산량을 증가시키기 위한 새로운 이론적 토대를 마련해준 것이라고 평가할 수 있겠다. 이 연구는 산동성 합성생물학중점실험실, 산동성자연과학기금 중대기초과학연구계획, 중국과학원첨단중점 프로젝트 및 megascience계획 육성프로젝트, 국가자연과학기금 및 상해과학기술위원회기금의 지원으로 이루어졌다. |
