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연구자들이 LsrK 키나아제의 역할에 초점을 맞춰서, 새로운 항균 화합물을 개발했다. LsrK키나아제는 세균 의사소통에 관여하는 단백질이다. 항생제 내성이 증가하고 있어서, 약물 개발을 위해서 항생제의 전통적인 기전을 따르는 것보다 새로운 기전을 가진 항균 물질을 찾을 필요가 있다. QS(Quorum sensing)는 숙주 군체 형성과 독성인자(virulence factors) 생산, 생물막(biofilm) 형성, 감염 확립과 연관된 세균의 의사소통 과정이다. 결과적으로, QS와 QS 매개체의 생산과 처리를 방해하는 억제제를 조사하는 것이 항균제 개발을 위한 새로운 전략이 되었다. QS는 개체군 밀도에 의존하는 방식으로 자가유도물질(autoinducers, AI)라고 불리는 신호전달 분자들에 의해서 매개된다. 전구체 DPD(4,5-dihydroxy-2,3-pentanedione)에서 유래하는, AI-2 신호전달 물질은 같은 종내, 그리고 종간 의사소통에 관여한다. LsrK는 AI-2 분자의 인산화에 관여하는 키나아제인데, 이것은 QS 경로를 조절한다. 따라서, LsrK를 억제하는 것은 QS 과정을 비활성화하고 병원성에 간섭한다. 2018년까지 LsrK의 단백질 구조나 억제제가 보고되지 않았다. 연구자들은 컴퓨터를 이용하여, LsrK 단백질 구조의 모형을 만들어서 약물 디자인을 시작했다. 모형 단백질 구조를 이용해서 이용가능한 화합물들을 스크리닝했다. 선택된 화합물들에 대해서 실험실에서 LsrK 억제 활성을 시험했다. 이 연구를 통해서 확인된 LsrK 억제제들은 지금까지 보고된 첫번째 종류의 LsrK 억제제이다. AI-2 경로에서 LsrK의 억제와 잠재적인 항균 전략으로서 그 중요성에 대한 우리의 이해를 넓히기 위한 유용한 도구로서 기능과 높은 친화성을 이루기 위해서 이것들을 더 최적화할 것이다. LsrK 구조에 대한 제한적인 지식을 고려할 때, 이 연구는 그 단백질의 거동에 대해 개략적으로 설명하고 그 단백질-기질 역학과 그것을 억제하는 방법을 이해하기 위한 훌륭한 출발점을 제공하고 있다. |
